«РМЖ. Мать и дитя»
ISSN 2618-8430 (Print), 2686-7184 (Online)

Современный взгляд на комплексную терапию дисплазии шейки матки в условиях инфицирования вирусом папилломы человека



Импакт фактор - 0,458*
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

РМЖ «Мать и дитя» №3 от 09.10.2019 стр. 237-242
Рубрика: Акушерство
В данной статье проанализированы результаты современных исследований в отношении комплексной терапии дисплазии шейки матки в условиях персистенции папилломавирусной инфекции. В представленный обзор включены 23 литературных источника. В обзоре приведены статистические данные по распространенности дисплазии и рака шейки матки, описаны основные механизмы патогенного влияния вируса папилломы человека (ВПЧ) на клетки эпителия шейки матки в зависимости от выраженности онкогенной активности. Согласно данным литературы выраженная иммуносупрессивная функция ВПЧ в сочетании с трансформирующим влиянием на механизмы клеточного цикла формирует благоприятный фон для развития предраковых изменений. Учитывая широкую распространенность ВПЧ в популяции, особенно среди пациенток репродуктивного возраста, продолжается обсуждение оптимального лечебного подхода, направленного не только на устранение последствий персистенции ВПЧ, но и на повышение вероятности элиминации вируса. Установлено, что на сегодняшний день наиболее эффективным подходом к лечению дисплазии шейки матки в условиях инфицирования ВПЧ является комплексный метод, объединяющий деструктивные воздействия и системную иммунотерапию. Подтверждена эффективность иммуномодулирующей терапии препаратом Изопринозин в отношении ВПЧ. Большой процент элиминации вируса позволяет снизить до минимума риски прогрессирования легкой дисплазии шейки матки, способствуя регрессу дисплазии за 28 дней противовирусной терапии. Ключевые слова: дисплазия шейки матки, вирус папилломы человека, рак шейки матки, канцерогенез, иммуномодулятор, инозин пранобекс, Изопринозин.
Для цитирования: Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н., Морозова К.В., Оруджова К.Ф. Современный взгляд на комплексную терапию дисплазии шейки матки в условиях инфицирования вирусом папилломы человека // РМЖ. 2019. №3. С. 237-242
Введение Согласно современной статистике распространенность злокачественных заболеваний женской половой сферы неуклонно возрастает. Одним из неблагоприятных факторов для демографической обстановки в стране является ежегодное увеличение числа заболевших в группе пациенток репродуктивного возраста, а одним из распространенных злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы — рак шейки матки (РШМ). По данным Международного агентства по изучению рака, в 2009 г. в мире зарегистрировано 555 100 новых случаев РШМ и 309 800 смертей от этой патологии. В России РШМ занимает 6-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин и 3-е место (после рака молочной железы и тела матки) среди опухолей репродуктивной системы [1, 2]. По данным онкореестра, на 2017 г. в России выявлено 17 576 новых случаев заболеваемости РШМ. За 10-летний период наблюдений заболеваемость РШМ увеличилась на 25,8%. В последние годы РШМ занимает лидирующую позицию среди всех злокачественных опухолей у женщин в возрасте от 15 до 39 лет. Учитывая распространенность РШМ в молодом возрасте, перед современной медициной остро стоит вопрос профилактики и раннего выявления данной патологии в целях своевременного лечения и сохранения репродуктивного потенциала. Несмотря на визуальную локализацию, удельный вес больных РШМ II–IV стадий составил 60–75% [1]. В патогенезе развития РШМ ведущим предиктором является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). В 2008 г. Нобелевская премия в области медицины и физиологии была присуждена немецкому ученому Харальду цур Хаузену за установление доминирующей роли ВПЧ в этиологии РШМ [1]. Раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров создают благоприятные условия для широкого распространения ВПЧ в популяции. Наиболее уязвимая возрастная группа населения — от 18 до 30 лет [3]. По данным мировой статистики, около 85% женщин в течение жизни инфицируются ВПЧ, при этом на репродуктивный период приходится от 5 до 40% [4]. По данным авторов, к 50 годам 85% женщин инфицированы ВПЧ [3]. Роль ВПЧ в развитии рака шейки матки ВПЧ относится к наиболее широко распространенным инфекциям, передающимся половым путем. В настоящее время науке известно около 200 типов ВПЧ, из них около 34 являются тропными к эпителию аногенитального тракта, а 15 вызывают развитие заболеваний шейки матки [5]. Типы ВПЧ, относящиеся к группе низкого онкогенного риска, провоцируют развитие доброкачественных изменений эпителия (остроконечных кондилом). Вирусы ВПЧ высокоонкогенного риска ответственны за развитие предраковых изменений и рака аногенитальной области, вульвы, шейки матки. Согласно результатам проведенных исследований по изучению распространенности ВПЧ в России отмечается высокий процент инфицирования женского населения — от 13 до 40%. Наиболее часто встречается ВПЧ 16, 31, 33, 56 и 18 типов [6]. Абсолютное большинство женского населения на протяжении жизни инфицируется ВПЧ. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом даже при одном половом партнере заражены около 20% женщин. В Европе ВПЧ выявляется у 60–80% сексуально активных молодых женщин до 30 лет. Инфицированность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20–29 лет (40%) и постепенно снижаясь к 50 годам до 5% [1, 6]. ВПЧ 16 типа наиболее распространен среди онкогенных типов. По данным статистики, ВПЧ 16 типа встречается более чем у 20% инфицированных пациенток, тогда как доля ВПЧ 18 типа составляет всего 7%. Наиболее часто ВПЧ 16 и 18 типов выявляется у женщин в возрасте от 20 до 30 лет. Инфицирование ВПЧ в молодом возрасте чаще носит транзиторный характер, тогда как у пациенток после 50 лет инфекция приобретает латентное течение, что несет бóльшую  угрозу развития молекулярных изменений в клетках эпителия шейки матки [1, 7, 8]. ВПЧ относится к тканеспецифическим вирусам. Попадая в организм, ВПЧ поражает зрелые эпителиоциты поверхностных слоев или незрелые клетки базальных слоев эпителия полового тракта. В отношении развития патологических процессов шейки матки наиболее чувствительной зоной является зона трансформации, где наиболее активно происходят процессы метаплазии и пролиферации [3]. В процессе канцерогенеза ДНК вируса встраивается в геном зараженной клетки, запуская процессы пролиферации. Инкубационный период после попадания вируса в клетку составляет от 3 нед. до нескольких месяцев. Вначале происходит синтез ранних вирусных белков, далее образуются поздние структуры. Синтез тех или иных белков происходит в определенных слоях эпителия. В клетках базального слоя происходит экспрессия генов ранних белков, в базальном и парабазальном слое образуются онкобелки Е6 и Е7, при этом наиболее выражена экспрессия в поверхностных слоях эпителия. В результате связывания Е6 и Е7 с регуляторными белками р53 и pRB происходит блокирование репаративных процессов в клетке и активация синтеза ДНК вируса. В литературе описаны и другие регуляторные гены, участвующие в механизмах малигнизации. После инфицирования ДНК ВПЧ может персистировать в клетках в виде двух форм: в ткани плоских кондилом и эпителиальных дисплазий шейки матки [3]. Развитию злокачественной опухоли предшествуют множество поэтапных процессов, в основе которых лежит мутация генов, отвечающих за деление и дифференцировку клеток. В результате воздействия патогенных онкобелков происходит поломка в 3–5 генах. В клетках, пораженных ВПЧ за счет деградации р53 под действием Е6, происходят процессы протеолиза при участии белка АР (associated protein). Данная особенность характерна для ВПЧ высокоонкогенных типов [1, 2, 9]. Клетки РШМ характеризуются наличием мутаций в проонкогенах, приводящих к супрессии белков и амплификации генома, что делает ДНК клеток уязвимой для РНК-полимеразы. В ходе канцерогенеза немаловажную роль играет и замедление процессов старения клетки. За счет активизации теломеразы онкопротеином Е6 зараженная клетка получает способность к неограниченному бесконтрольному делению [1, 3, 6]. Клинико-морфологическая картина папилломавирусной инфекции Течение генитальной папилломавирусной инфекции (ПВИ) можно разделить на клиническую, субклиническую и латентную формы. Клиническая форма ПВИ характеризуется четко выраженной картиной поражения эпителия генитального тракта и легко диагностируется при простом визуальном осмотре. К типичным морфологическим проявлениям ПВИ относятся злокачественные новообразования, а также остроконечные и гладкие кондиломы, расположенные в области шейки матки, вагины, вульвы и ануса. Субклиническая ПВИ, как правило, не выявляется при визуальном обследовании, однако соответствующие изменения эпителия обнаруживаются посредством цитологического и гистологического обследований. Латентная форма ПВИ выявляется только с помощью молекулярно-генетических методов [1]. Зачатую ВПЧ носит транзиторный характер и инфицирование не достигает стадии клинических проявлений благодаря самостоятельной элиминации вируса из организма, однако в 10–20% случаев возникает персистенция, повышающая риск развития диспластических процессов в эпителии [3]. В процессах элиминации вируса основная роль принадлежит иммунной системе, в частности функционированию CD4+ и CD8+ лимфоцитов, при этом сам по себе ВПЧ обладает иммуносупрессивными свойствами, в связи с этим персистенция одновременно нескольких типов вирусов высокоонкогенного риска повышает риск возникновения диспластических изменений в шейке матки [2]. В случае неэффективного иммунного ответа развивается персистенция ВПЧ, и патогенный тип вируса сохраняется через 6 и 12 мес. после инфицирования. ВПЧ обладает специфическими свойствами, позволяющими ускользать от иммунной защиты, прежде всего вследствие выработки онкобелков, приводящих к местной иммуносупрессии. Из-за трансформирующего воздействия онкобелков на клеточный цикл при ПВИ отсутствует фаза воспаления, в связи с чем не происходит активизации иммунитета. Вырабатываются антитела только спустя 3 мес. после попадания вируса в организм и лишь у 50–70% инфицированных [1, 6]. Как известно, отмечается снижение соотношения CD4+ и CD8+-лимфоцитов в ткани эпителия шейки матки с диспластическими изменениями в условиях персистенции ВПЧ [5, 9]. В результате длительной персистенции ВПЧ на фоне сниженных защитных механизмов иммунной системы постепенно развиваются пролиферативные процессы с нарушением дифференцировки клеток базальной мембраны эпителия шейки матки, именуемые дисплазией. Основными морфологическими чертами дисплазии являются неоднородность цитоплазматического созревания и аномалии клеточного ядра, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, преждевременная кератинизация отдельных клеток [7]. Однако изменения в клетке при инфицировании ВПЧ резко отличаются от изменений при легкой дисплазии вне инфицирования вирусом. Согласно результатам цитоморфометрических исследований, обратной регрессии чаще подвергаются клетки с дисплазией, характеризующиеся эуплоидной полиплоидией, тогда как наличие анэуплоидии определяет длительный характер течения клеточных изменений с тенденцией к утяжелению дисплазии вплоть до развития рака [1, 3, 7, 10]. Дисплазия шейки матки В 1953 г. J.W. Reagan предложил термин «дисплазия» для обозначения большой группы изменений эпителия шейки матки, имеющих отношение к РШМ in situ. Термин «дисплазия» означает понижение уровня дифференцировки клеток эпителия. Классификация J.W. Reagan включала цитологический и гистологический спектр поражений, занимающих промежуточное положение между РШМ in situ и нормальным эпителием. На основании степени атипии и выраженности клеточных изменений J.W. Reagan подразделил дисплазию на 3 категории: слабую (легкую), умеренную, тяжелую. Терминология, включающая 3 степени дисплазии и РШМ in situ, была принята и утверждена ВОЗ в качестве цитологической и гистологической классификации [1]. С 1975 г. для оценки степени выраженности диспластических изменений используется термин CIN (cervical intraepithelial neoplasia — цервикальная интраэпителиальная неоплазия). С 1988 г. в практику была введена классификация Bethesda, основанная на термине SIL (squamous intraepithelial lesion — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение) [5]. Согласно мировой статистике дисплазия шейки матки наиболее часто встречается в возрасте от 25 до 35 лет. Частота регресса CIN I, по данным авторов, достигает 60% случаев и только в 10% случаев происходит прогрессирование в более тяжелую степень или РШМ, CIN II регрессирует до состояния нормального эпителия в 1/3 случаев. Тяжелая дисплазия шейки матки в большинстве случаев прогрессирует до рака. По данным проведенного метаанализа Melnikow et al. установлено, что ASC-US (atypical squamous cells undertermined significance — атипичные клетки плоского эпителия неясного значения) прогрессирует в HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesions — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности) в 7,3% наблюдений, в LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion — интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности) — в 21%. Прогрессия HSIL в рак описана в 1,44% наблюдений, в LSIL — в 0,15%. Вероятность регресса к нормальному эпителию распределилась следующим образом: HSIL — в 35% случаев, LSIL — в 47% [8]. При обследовании пациенток с дисплазией шейки матки CIN I в каждом четвертом случае ассоциирована с инфицированием низкоонкогенными типами ВПЧ, тогда как в случае с тяжелой дисплазией в 70% случаев имеет место персистенция ВПЧ высокоонкогенных типов. По данным литературы, время, за которое происходит прогресс дисплазии шейки матки в рак, определяется степенью выраженности изменений в клетке. Под воздействием ВПЧ 16 типа прогрессия дисплазии наблюдается в 5 раз чаще и отличается более активным течением в отличие от ВПЧ низкоонкогенных типов. По результатам другого исследования в биоптатах опухоли у больных РШМ в 99,7% отмечена персистенция ВПЧ высокоонкогенных типов [10]. По данным метаанализа, ВПЧ 16 типа регистрируется в 54% биоптатов РШМ, ВПЧ 18 типа — в 17%. В случае латентного течения инфицирования ВПЧ 16 типа отмечена прогрессия тяжести дисплазии в 80% случаев, а время от момента заражения до развития дисплазии составляет около 4–5 лет, тогда как тяжелая дисплазия и рак возникают через 9–15 лет [11]. Диагностика До недавнего времени в первичной диагностике дисплазии шейки матки лидировал традиционный Pap-тест, широко распространенный в практике благодаря своей простоте и эффективности. Будучи экономически выгодным, данный метод занял лидирующую позицию в скрининге РШМ. Однако его чувствительность составляет менее 60%, а специфичность — около 40%. С целью более эффективной диагностики недавно разработан и внедрен в практику метод жидкостной цитологии, обладающий высокой чувствительностью (более 95%) и специфичностью (до 66%). Помимо цитологического исследования данная методика забора материала позволяет выполнять иммуногистохимическое исследование на наличие экспрессии белка p16(INK4α), характерной для диспластически измененных клеток плоского эпителия [1]. Лечение Поскольку персистенция ВПЧ ассоциируется с риском развития РШМ, особенно в условиях иммунодефицита, при выборе тактики лечения необходимо учитывать не только метод деструктивного воздействия на уже измененные ткани шейки матки, но и проводить коррекцию иммунного статуса с целью повышения вероятности элиминации вируса, для устранения его дальнейшего патогенного воздействия. Таким образом, можно говорить об эффективности системной иммунотерапии относительно повышения шансов на элиминацию ВПЧ и предотвращения развития РШМ за счет стимуляции иммунного ответа. При планировании тактики лечения пациенток с HSIL авторы отдают предпочтение сочетанию деструктивных методов лечения с комплексной иммуномодулирующей терапией, что позволяет повысить шансы на эффективность проводимого лечения. Среди изученных и широко используемых в России и в мировой практике иммуномодуляторов, применяемых для лечения вирусных заболеваний полового тракта, стоит выделить инозин пранобекс (Изопринозин). Изопринозин — противовирусный лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующими свойствами, единственный из системных иммуномодуляторов, официально включенный в Российский протокол ведения больных с ПВИ [12]. Механизм действия препарата заключается в индукции созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов и Т-хелперов, что способствует иммунному ответу в митогенных или антиген-активных клетках и корректирует клеточный иммунитет. Изопринозин модулирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, активность Т-хелперов и Т-супрессоров. Помимо описанных свойств Изопринозин способствует повышению выработки иммуноглобулинов класса G (IgG), интерлейкина (ИЛ) 1 и 2, повышает секрецию интерферона-гамма, снижая при этом продукцию ИЛ-4 и ИЛ-10. Изопринозин также активирует деятельность нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов. Механизм противовирусного действия препарата обусловлен ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, принимающей участие в процессах репликации вируса, Изопринозин усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов [13]. После анализа почти пяти десятилетий научной литературы были обобщены исследования in vivo и in vitro, демонстрирующие влияние инозина пранобекса на иммунную систему человека. В публикациях также приведен обзор клинических испытаний, большинство которых доказали положительный эффект применения инозина пранобекса. Проведенные ранее исследования указывают на высокую эффективность (96%) комплексного применения Изопринозина в сочетании с деструктивными методами лечения при HSIL на фоне персистенции ВПЧ, что позволило снизить частоту рецидивов дисплазии в 3 раза у исследованной группы пациенток [5]. Хорошо зарекомендовал себя данный препарат в отношении терапии ВПЧ-ассоциированных остроконечных кондилом наружных половых органов как самостоятельный метод лечения даже без применения деструктивных воздействий [14]. Многочисленные исследования применения Изопринозина в составе комплексной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний приводят различные схемы его применения, однако наибольшую эффективность показал 28-дневный режим приема препарата. Эффект 28-дневного применения иммуномодулятора обусловлен морфологическими свойствами эпителия шейки матки. Плоский многослойный неороговевающий эпителий шейки матки является продолжением эпителия влагалища и состоит из 30–40 слоев клеток. Каждые 7 дней происходит обновление 10–15 слоев, и в среднем полный цикл обновления эпителия составляет около 28 дней. При 28-дневном курсе лечения элиминация вируса у 93,7% больных была отмечена в течение 6 мес. [12, 15, 16]. По результатам проведенного исследования доказана эффективность применения Изопринозина у пациенток с инфекцией ВПЧ 16 и 18 типов при наличии дисплазии шейки матки в период до хирургического вмешательства. Данное исследование показало отрицательные значения по ВПЧ после одного курса приема препарата у 77,8% пациенток [15]. М.Р. Рахматулина в своей работе показала эффективность применения инозина пранобекса в лечении ПВИ: в комбинированной терапии — 87,5–97%, в монотерапии — 72,4–95%. Доказано, что применение Изопринозина после деструктивной терапии улучшает процессы регенерации слизистой оболочки генитального тракта, а также повышает частоту элиминации ВПЧ [17]. Хорошо известно, что в клетках эпителия шейки матки с умеренной и тяжелой дисплазией в условиях персистенции ВПЧ резко возрастает экспрессия pl6/Ki-67. В исследовании Т.В. Клинышковой и соавт. продемонстрирована эффективность Изопринозина в снижении экспрессии pl6/Ki-67 в цервикальном эпителии, что играет роль во вторичной профилактике развития РШМ [18, 19]. В недавно опубликованном метаанализе приведены данные о широкой противовирусной активности инозина пранобекса (Изопринозина). Доказано положительное влияние на иммунную систему человека благодаря усилению пролиферации Т-клеточных лимфоцитов и активности естественных клеток-киллеров. За счет повышения уровня провоспалительных цитокинов происходит снижение недостаточных ответов у пациентов с иммунодефицитом. В то же время было показано, что он может влиять на уровни вирусной РНК и, следовательно, ингибировать рост нескольких типов вирусов. Благодаря своим иммуномодулирующим и противовирусным свойствам и хорошему профилю безопасности Изопринозин широко применяется с 1971 г. против вирусных инфекций и заболеваний, среди которых вирус простого герпеса, ВПЧ, вирус иммунодефицита человека, грипп и острые респираторные инфекции, а также инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна — Барр [18–24]. Приведенные выше результаты клинических исследований и крупных метаанализов свидетельствуют о высокой эффективности препарата Изопринозин в качестве иммуномодулятора как при ПВИ, так и при ряде других вирусных инфекций. Вышеописанные свойства, наряду с минимальными побочными эффектами, убедительно свидетельствуют о рациональности применения препарата Изопринозин с целью профилактики РШМ, ассоциированного с инфицированием ВПЧ. Заключение Таким образом, анализ многочисленных исследований подтверждает доказанную эффективность иммуномодулирующей терапии препаратом Изопринозин в отношении ВПЧ. 28-дневная противовирусная терапия способствует элиминации вируса, регрессу дисплазии и позволяет снизить до минимума риски прогрессирования легкой дисплазии шейки матки. Комплексный подход к лечению дисплазии шейки матки позволяет предотвратить рецидивы предрака и малигнизацию благодаря контролю над патогенным вирусом, тогда как при хирургическом лечении без применения Изопринозина активность вируса с большой долей вероятности приведет к рецидиву предраковых изменений эпителия шейки матки. Коррекция иммунного статуса способствует элиминации вируса и разрыву патогенетических механизмов повреждения клеток эпителия. Благодаря существующему подходу к лечению дисплазии шейки матки удается взять под контроль риски развития РШМ, что особенно актуально в группе пациенток репродуктивного возраста, заинтересованных в дальнейшей реализации фертильности. Сведения об авторах: 1Венедиктова Марина Георгиевна — д.м.н., профессор, ORCID iD 0000-0001-7171-3604; 2Саранцев Андрей Николаевич — к.м.н., доцент, заведующий онкогинекологическим отделением, ORCID iD 0000-0002-1638-1149; 1Оруджова Камилла Фуатовна — аспирант, ORCID iD 0000-0002-4184-5291; 1Морозовa Ксения Владимировна — к.м.н., ассистент, ORCID iD 0000-0002-3732-0070. 1ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. 2ГБУЗ «ГКБ № 40 ДЗМ». 129301, Россия, г. Москва, ул. Касаткина, д. 7. Контактная информация: Морозовa Ксения Владимировна, e-mail: morozovadk@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.07.2019. About the authors: 1Marina G. Venediktova — MD, PhD, Professor, ORCID iD 0000-0001-7171-3604; 2Andrey N. Sarantsev — MD, PhD, Associate Professor, Head of Gynecological Department, ORCID iD 0000-0002-1638-1149; 1Kseniya V. Morozova — MD, PhD, Assistant Lecturer, ORCID iD 0000-0002-3732-0070; 1Kamilla F. Orudzhova — MD, postgraduate student, ORCID iD 0000-0002-4184-5291. 1Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation. 2City Clinical Hospital No. 40. 7, Kasatkin str., Moscow, 129301, Russian Federation. Contact information: Kseniya V. Morozova, e-mail: morozovadk@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.07.2019.
Литература
1. Венедиктова М.Г., Доброхотова Ю.Э., Морозова К.В. Опухоли шейки матки. Монография. М.; 2019.
2. Shaniqua L., Jeanne M.F. Update on prevention and screening of cervical cancer. World J Clin Oncol. 2014;5(4):744–752. DOI: 10.5306/wjco.v5.i4.744.
3. Роговская С.И., Михеева И.В., Шипулина О.Ю. и др. Распространенность папилломавирусной инфекции в России. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012;1(62):25–33.
4. Deleré Y., Schuster M., Vartazarowa E. et al. Cervicovaginal self-sampling is a reliable method for determination of prevalence of human papillom. 2011;49(10):3519–3522. DOI: 10.1128/JCM.01026-11.
5. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-Медицина; 2014.
6. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин. Гинекология. 2011;5:123–128.
7. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K. et al. 2012 updated consensusguide-lines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol. 2013;121:829. DOI: 10.1097/LGT.0b013e318287d329.
8. Wentzensen N., Litwin T. Accuracy of visual cervical screening: Verification bias revisited. BJOG. 2018;125(5):554. DOI: 10.1111/1471-0528.14797.
9. Апгар Б.С., Броцман Г.Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. Практическое руководство. М.: Практическая медицина; 2014.
10. Абрамовских О.С., Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф. и др. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта: эпидемиологические аспекты (обзор). Гинекология. 2016;18(2):34–39.
11. Mata-Rocha M., Rodríguez-Hernández R.M., Chávez-Olmos P. et al. Presence of HPV DNA in extracellular vesicles from HeLa cells and cervical samples. Enferm Infec Microbiol Clin. 2019;5:S0213–005X(19)30207–1. DOI: 10.1016/j.eimc.2019.06.011.
12. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных. Гинекология. 2005;7(3):170–173.
13. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Изопринозин. (Электронный ресурс). URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2a1661ae-c487–4c5c-9607-a0af742d4c17andt=. Дата обращения: 05.07.2019.
14. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Consilium Medicum. 2014;6:88–92.
15. White A., Thompson T.D., White M.C. et al. Cancer Screening Test Use — United States, 2015. MMWR MorbMortal Wkly Rep. 2017;66(8):201–206. DOI: 10.15585/mmwr.mm6608a1. PubMedPMID: 28253225; PubMed Central PMCID: PMC5657895.
16. Шварц Г.Я., Прилепская В.Н., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. М.; 2011.
17. Рахматулина М.Р. Комплексная терапия папилломавирусной инфекции. Акушерство и гинекология. 2017;12:122–125.
18. Клинышкова Т.В., Миронова О.Н. Влияние инозин пранобекса на экспрессию pl6, Ki-67 у больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Гинекология. 2018;4:29–34.
19. Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game Against a Wide Range of Viral Infections and Non-Infectious Diseases. Adv Ther. 2019;36(8):1878–1905. DOI: 10.1007/s12325-019-00995-6.
20. Okoye J.O., Ngokere A.A., Onyenekwe C.C., Erinle C.A. Comparable expression of miR-let-7b, miR-21, miR-182, miR-145, and p53 in serum and cervical cells: Diagnostic implications for early detection of cervical lesions. Int J Health Sci Qassim. 2019;13(4):29–38. PMID: 31341453.
21. Majewska A., Lasek W., Janyst M., Młynarczyk G. In vitro infibition of hhv-1 replication by inosine pranobex and interferon-α. Acta Pol Pharm. 2016;73(3):637–644. PMID: 27476281.
22. You Y., Wang L., Li Y. et al. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J Dermatol. 2015;42(6):596–601. DOI: 10.1111/1346-8138.12845.
23. Athanasiou A., Veroniki A.A., Efthimiou O. et al. Comparative efficacy and complication rates after local treatment for cervical intraepithelial neoplasia and stage 1a1 cervical cancer: protocol for a systematic review and network meta-analysis from the CIRCLE Group. BMJ Open. 2019;9(8):e028008. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-028008.
24. Sangrajrang S., Laowahutanont P., Wongsena M. et al. Human papillomavirus (HPV) DNA and mRNA primary cervical cancer screening: Evaluation and triaging options for HPV-positive women. J Med Screen. 2019:969141319865922. DOI: 10.1177/0969141319865922.
1. Venediktova M.G., Dobrokhotova Yu.E., Morozova K.V. Tumors of the cervix. Monograph. M.; 2019 (in Russ.).
2. Shaniqua L., Jeanne M.F. Update on prevention and screening of cervical cancer. World J Clin Oncol. 2014;5(4):744–752. DOI: 10.5306/wjco.v5.i4.744.
3. Rogovskaya S.I., Mikheeva I.V., Shipulina O.Yu. et al. Prevalence of human papillomavirus infection in Russia. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2012;1(62):25–33 (in Russ.).
4. Deleré Y., Schuster M., Vartazarowa E. et al. Cervicovaginal self-sampling is a reliable method for determination of prevalence of human papillom. 2011;49(10):3519–3522. DOI: 10.1128/JCM.01026-11.
5. Rogovskaya S.I. Papillomavirus infection in women and pathology of the cervix. M.: GEOTAR-Medicine; 2014 (in Russ.).
6. Prilepskaya V.N., Dovletkhanova E.R., Abakarova P.R. Treatment options for HPV-associated genital diseases in women. Ginekologiya. 2011;5:123–128 (in Russ.).
7. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K. et al. 2012 updated consensusguide-lines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol. 2013;121:829. DOI: 10.1097/LGT.0b013e318287d329.
8. Wentzensen N., Litwin T. Accuracy of visual cervical screening: Verification bias revisited. BJOG. 2018;125(5):554. DOI: 10.1111/1471-0528.14797.
9. Apgar B.S., Brozman G.L., Spitzer M. Clinical colposcopy. A practical guide. M.: Practical Medicine; 2014 (in Russ.).
10. Abramovskikh O.S., Dolgushina V.F., Telesheva L.F. et al. Papillomavirus infection of the urogenital tract: epidemiological aspects (review). Ginekologiya. 2016;18(2):34–39 (in Russ.).
11. Mata-Rocha M., Rodríguez-Hernández R.M., Chávez-Olmos P. et al. Presence of HPV DNA in extracellular vesicles from HeLa cells and cervical samples. Enferm Infec Microbiol Clin. 2019;5:S0213–005X(19)30207–1. DOI: 10.1016/j.eimc.2019.06.011.
12. Kedrova A.G., Podistov Yu.I., Kuznetsov V.V. et al. The role of antiviral therapy in the complex treatment of patients. Ginekologiya. 2005;7(3):170–173 (in Russ.).
13. Instructions for use of the drug for medical use Isoprinosine (Electronic resource). URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2a1661ae-c487–4c5c-9607-a0af742d4c17andt=. Access date: 05.07.2019 (in Russ.).
14. Kedrova A.G., Levakov S.A., Chelnokova N.N. Optimization of drug therapy for initial damage to the cervical epithelium associated with human papilloma virus. Consilium Medicum. 2014;6:88–92 (in Russ.).
15. White A., Thompson T.D., White M.C. et al. Cancer Screening Test Use — United States, 2015. MMWR MorbMortal Wkly Rep. 2017;66(8):201–206. DOI: 10.15585/mmwr.mm6608a1. PubMedPMID: 28253225; PubMed Central PMCID: PMC5657895.
16. Schwartz G.Ya., Prilepskaya V.N., Mynbaev O.A. Isoprinosine in the treatment of human papillomavirus infection in gynecological practice. M.; 2011 (in Russ.).
17. Rakhmatulina M.R. Combined therapy for human papillomavirus infection. Akusherstvo i ginekologiya. 2017;12:122–125 (in Russ.).
18. Klinishkova T.V., Mironova O.N. The effect of inosine pranobex on the expression of pl6, Ki-67 in patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia. Ginekologiya. 2018;4:29–34 (in Russ.).
19. Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game Against a Wide Range of Viral Infections and Non-Infectious Diseases. Adv Ther. 2019;36(8):1878–1905. DOI: 10.1007/s12325-019-00995-6.
20. Okoye J.O., Ngokere A.A., Onyenekwe C.C., Erinle C.A. Comparable expression of miR-let-7b, miR-21, miR-182, miR-145, and p53 in serum and cervical cells: Diagnostic implications for early detection of cervical lesions. Int J Health Sci Qassim. 2019;13(4):29–38. PMID: 31341453.
21. Majewska A., Lasek W., Janyst M., Młynarczyk G. In vitro infibition of hhv-1 replication by inosine pranobex and interferon-α. Acta Pol Pharm. 2016;73(3):637–644. PMID: 27476281.
22. You Y., Wang L., Li Y. et al. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J Dermatol. 2015;42(6):596–601. DOI: 10.1111/1346-8138.12845.
23. Athanasiou A., Veroniki A.A., Efthimiou O. et al. Comparative efficacy and complication rates after local treatment for cervical intraepithelial neoplasia and stage 1a1 cervical cancer: protocol for a systematic review and network meta-analysis from the CIRCLE Group. BMJ Open. 2019;9(8):e028008. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-028008.
24. Sangrajrang S., Laowahutanont P., Wongsena M. et al. Human papillomavirus (HPV) DNA and mRNA primary cervical cancer screening: Evaluation and triaging options for HPV-positive women. J Med Screen. 2019:969141319865922. DOI: 10.1177/0969141319865922.



Предыдущая статья
Следующая статья