«РМЖ. Мать и дитя»
ISSN 2618-8430 (Print), 2686-7184 (Online)

Цервициты, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: прогнозирование и выбор тактики ведения пациенток



Импакт фактор - 0,458*
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

РМЖ «Мать и дитя» №2 от 17.07.2019 стр. 143-147

DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-2-143-147

Рубрика: Гинекология
Хронический цервицит диагностируют у 80% женщин с эктопией цилиндрического эпителия шейки матки (ШМ). Вирус папилломы человека является причиной интраэпителиальных поражений ШМ и препятствует физиологическому течению эктопии. Высокая контагиозность инфекции обусловливает в 80% случаев заражение даже при однократном половом контакте. В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер, и вирус спонтанно элиминируется в последующие 12–24 мес., но у 10–20% женщин персистирующая инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести, которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака. В статье рассмотрены проблема воспалительных заболеваний ШМ, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), роль эктопии эпителия ШМ как зоны риска реализации онкогенной активности ПВИ, приведены показания к консервативному и хирургическому лечению осложненной эктопии, проведен анализ результатов сочетанной (с криодеструкцией) и монотерапии местными препаратами на основе глицирризиновой кислоты на примере российских и зарубежных исследований. Даны рекомендации по ведению женщин различных возрастных групп с эктопией эпителия ШМ в сочетании с ПВИ. Ключевые слова: эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, вирус папилломы человека (ВПЧ), хронический цервицит, неоплазия.
Для цитирования: Шаргородская А.В., Бебнева Т.Н. Цервициты, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: прогнозирование и выбор тактики ведения пациенток // РМЖ. 2019. №2. С. 143-147
Cervicitis associated with papillomavirus infection: prediction and management strategy choice

A.V. Shargorodskaya1, T.N. Bebneva1,2

1National Medical Research Center of Endocrinology, Moscow, Russian Federation
2Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow, Russian Federation

Chronic cervicitis is diagnosed in 80% of women with cervical ectropion. Human papillomavirus (HPV) provokes cervical intraepithelial lesion and prevents normal course of cervical ectropion. High contagiousity provides the infection in 80% of cases even after single sexual act. In most patients, infection is transient, and HPV is spontaneously eliminated after 12 to 24 months. However, in 10% to 20% of women persistent infection increases the risk of severe cervical intraepithelial neoplasia which can progress to invasive cancer. The paper discusses cervix inflammation associated with papillomavirus and the role of cervical ectropion as a site of the realization of papillomavirus oncogenic potential. Indications to the medical treatment and surgical procedures for complicated ectropion are addressed. The authors analyze treatment outcomes of topical medications with glycyrrhizinic acid as monotherapy or in combination with cryodestruction. Recommendations on the management of cervical ectropion associated with papillomavirus infection in women of various ages are provided.

Keywords: cervical ectropion, human papillomavirus (HPV), chronic cervicitis, neoplasia.
For citation: Shargorodskaya A.V., Bebneva T.N.,Cervicitis associated with papillomavirus infection: prediction and management strategy choice. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(2):143–147.

   Введение

    Интерес к папилломавирусной инфекции (ПВИ) не ослабевает с 1983 г., когда немецкий ученый Гарольд цур Хаузен (Harald zur Hausen) впервые обнаружил ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) в биоптатах тканей шейки матки (ШМ), пораженных раком, и это событие стало отправной точкой в истории изучения онкогенности ВПЧ. Годом позже он клонировал ДНК ВПЧ 16 и 18 типов из биоптатов, взятых у пациенток, больных раком ШМ (РШМ) и сегодня, по данным ВОЗ, эти типы вируса обнаруживаются примерно в 70% случаев РШМ.
   ПВИ — одна из наиболее часто встречающихся инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Наиболее подвержены инфицированию женщины возрастной группы 18–30 лет [1]. Высокая контагиозность инфекции обеспечивает в 80% случаев передачу даже при однократном половом контакте. В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер, и вирус спонтанно элиминируется в последующие 12–24 мес. [2], но у 10–20% женщин персистирующая инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести (НSIL), которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака [3, 4]. ВПЧ группы высокого онкогенного риска находят у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом РШМ, что составляет, по данным ВОЗ, более 500 000 женщин в год.
   Большинство случаев РШМ возникают в так называемой зоне трансформации, которая представляет собой соединение между проксимальным однослойным железистым эпителием и дистальным многослойным плоским эпителием. На сегодняшний день известно, что в инфицированной клетке вирус может существовать в двух формах: эписомальной (продуктивной) и интегративной (трансформирующей). В первом случае ДНК вируса находится в ядре клетки хозяина в виде стабильной обособленной эписомы (молекулы ДНК, «молчащие» генетические элементы, способные к самостоятельному размножению в цитоплазме). Эта форма считается доброкачественной, поскольку не вызывает патологических изменений в клетках и имеет высокую вероятность спонтанной регрессии. При интегративной форме вирусная ДНК встраивается в геном клетки хозяина и происходит репликация уже измененного генома. Клетка интегрированной вирусной ДНК начинает активно синтезировать вирусные онкобелки Е6 и Е7, быстро выходит из-под иммунного контроля организма и, избегая апоптоза, со временем может перейти в злокачественное состояние. Эписомальная форма ПВИ гистологически характеризуется как дисплазия легкой степени, СIN 1–2 (LSIL), интегративная — как средняя или тяжелая дисплазия, СIN 3 (HSIL) [5].

   Эктопия эпителия шейки матки как зона риска реализации онкогенной активности ПВИ

    В период полового созревания происходит физиологическая плоскоклеточная метаплазия, в результате которой железистый цилиндрический эпителий (ЦЭ) постепенно превращается в плоский. Клетки, представляющие эту трансформацию, называются метапластическими клетками. Tермин «эктопия» относится к состоянию, при котором на эктоцервиксе присутствует и визуализируется одновременно цилиндрический и метапластический эпителий. Со временем эта переходная зона перемещается в более проксимальное положение. Таким образом, подростки и молодые женщины имеют большую площадь эктопии по сравнению с женщинами более позднего репродуктивного возраста. Тем не менее сроки этого перемещения могут значительно варьировать в зависимости от эндокринного статуса, приема оральных контрацептивов, наличия сопутствующих заболеваний, хронических воспалительных процессов, промискуитета и эпигенетических факторов [6]. Область эктопии — зона с тонким однослойным, хорошо васкуляризированным эпителием, где кровеносные сосуды находятся в тесном контакте с вагинальной средой. Это создает легкий доступ к кровеносной и лимфатической системе, возможно, уменьшая барьеры слизистой оболочки для ИППП. Среди женщин с эктопией ЦЭ ШМ достоверно чаще диагностируются экзо- и эндоцервициты. Хронический цервицит диагностируют у 80% женщин с эктопией ЦЭ ШМ. Частота воспалительной болезни ШМ (N72, МКБ-10) у женщин с эктопией составляет 50–80% [7, 8].
   
Еще в ХIХ в. немецкий паталогоанатом Рудольф Вирхов обратил внимание на тот факт, что появлению злокачественной опухоли часто предшествует хроническое воспаление в той или иной ткани. Исследования последних десятилетий не только подтвердили это наблюдение, но и выявили целый ряд иммунокомпетентных клеток и специфических факторов, способных как подавлять рост опухоли, так и стимулировать его за счет перепрограммирования иммунных клеток на фоне длительно протекающего воспалительного процесса [9, 10]. Таким образом, эктопированный эпителий ШМ является потенциальной зоной риска для реализации онкогенной активности ПВИ. Значит ли это, что наличие ПВИ на фоне эктопии всегда приводит к диспластическим изменениям ШМ и требует активной лечебной тактики в отношении таких пациенток?
    Распространенность эктопии среди женщин репродуктивного возраста в среднем составляет 40% и наиболее часто встречается в возрастной группе до 30 лет [7, 11, 12]. Основными жалобами при эктопии и эктропионе ШМ могут быть обильные вагинальные выделения (лейкорея), боли в области малого таза, посткоитальные кровотечения. Но эктопия ЦЭ и эктропион ШМ могут протекать и абсолютно бессимптомно.
    Отмечено, что продуктивная ПВИ возникает в базальных клетках метапластического эпителия зоны трансформации и примыкающего к ней эктоцервикса. Для трансформирующей же формы уязвимым местом являются переходная зона и зона стыка между многослойным плоским эпителием и однослойным ЦЭ ШМ. Есть данные, что повышенная предрасположенность этой области к предраку и РШМ связана с максимальной локализацией там резервных клеток, имеющих высокий потенциал последующей опухолевой трансформации при инфицировании высокоонкогенным ВПЧ [13]. Эктопия также делает эпителий более чувствительным к ИППП, например вызываемым Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, на фоне которых ПВИ может протекать более злокачественно [6, 14]. Отмечены более обширная зона эктопированного эпителия и высокий инфекционный индекс на фоне хламидийной инфекции даже при бессимптомном течении эктопии [15, 16]. Таким образом, в план ведения женщин с эктопией ЦЭ ШМ необходимо включать обследование на ИППП даже при отсутствии жалоб у пациентки.
    Частота интраэпителиальных поражений ШМ у женщин с эктопией ЦЭ составляет, по разным данным, от 17 до 40%, при этом в возрасте до 23 лет чаще встречается дисплазия легкой степени (CIN 1), а большинство случаев средней и тяжелой дисплазии (CIN 2–3) приходятся на возраст от 25 до 35 лет [7, 12, 17]. Отмечена более высокая распространенность ВПЧ при эктопии, а также частота CIN на фоне ПВИ [18]. В исследовании, проведенном среди девушек-студенток в возрасте до 30 лет, выяснили, что воспалительный тип мазка являлся ведущим в структуре цитологических заключений в группе с эктопией ШМ независимо от наличия ВПЧ. Однако частота CIN была достоверно выше (43,6%) на фоне ПВИ, чем у ВПЧ-негативных пациенток (17,5%) [17].
    Особую озабоченность вызывают подростки, т. к. они обычно имеют обширную область эктопии [19]. Интересные данные были получены в когортном исследовании ВИЧ-инфицированных подростков 12–20 лет в 13 городах США. Количество половых партнеров было самым сильным предиктором зрелости ШМ. С увеличением зоны эктопии было связано использование оральных контрацептивов, считается, что эта связь обусловлена влиянием эстрогенов на ЦЭ [19]. Эти результаты подтверждают результаты более раннего исследования, показавшего, что девочки-подростки, начавшие половые отношения, имели более зрелые шейки матки, чем девственницы того же возраста [20].
    В одном из российских исследований показано, что высокая активность ВПЧ, превышающая клинически значимые цифры по результатам Digene-теста и сопровождающаяся экспрессией онкобелка Е7, является основным инфекционным фактором, препятствующим нормальному течению физиологической эктопии шейки матки [21]. В работе Л.И. Мальцевой и соавт. выявлена корреляция между низкими показателями соотношения метаболитов эстрогена, позитивной реакцией р16ink4α и наличием длительно персистирующей ПВИ. Было показано, что оценка экспрессии белка р16ink4α и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 позволяет дифференцированно подходить к лечению ВПЧ-ассоциированных цервицитов [22].

   Выбор тактики ведения пациенток


    Несмотря на то, что эктопия является нормальным физиологическим процессом и не нуждается в лечении, существует несколько аргументов в пользу лечения этого состояния. Наиболее известным является тот факт, что хронический цервицит (ХЦ) на фоне эктопии ЦЭ служит мощным кофактором для персистенции ВПЧ и возникновения интраэпителиальных поражений [14]. Как уже упоминалось ранее, существует взаимосвязь между плоскоклеточной метаплазией и индукцией плоскоклеточного РШМ и клетки, подвергающиеся метаплазии, более восприимчивы к канцерогенам. Теоретически, если, удаляя эктопию, процесс эпителизации возможно ускорить и уменьшить размер метаплазии, это создает неблагоприятные условия для персистенции ВПЧ и снижает риск развития интраэпителиальных поражений, а значит, и РШМ [23, 24].
    Постоянные обильные выделения (лейкорея), болевые ощущения и посткоитальные кровотечения вызывают значительный дискомфорт у женщин и могут быть показанием к лечению эктопии ЦЭ ШМ. В исследовании Y. Çekmez et al., посвященном влиянию криотерапии на симптомы эктопии, показатели успеха были в 9 раз ниже у женщин, имевших 3 и более эпизода цервицита за 6 мес. У 91,9% пациенток с эктопией ЦЭ была отмечена выраженная лейкорея. Показатель успешности в отношении этого симптома был удовлетворительным (89,5%), так же как и в отношении посткоитальных кровотечений (81,8%) и рецидивов ХЦ (80%). Наименее благоприятный результат достигнут в отношении болевого синдрома (58%). Эпителизация достигнута в 95,9% случаев. Авторы работы делают вывод, что не стоит откладывать проведение криотерапии у пациенток с ХЦ при отсутствии стойкого эффекта от консервативной терапии [25].
    В Клинических рекомендациях по профилактике РШМ Минздрава России 2017 г. активное ведение женщин с CIN 1 рекомендуется в следующих случаях: неудовлетворительные данные кольпоскопии, обширные поражения, длительность течения CIN 1 более 18 мес., возраст старше 35 лет, невозможность дальнейшего наблюдения (нежелание женщины посещать врача).
    У молодых женщин с LSIL (CIN 1, CIN 2, p-16-негативные), доказанными в биоптате, и удовлетворительным результатом кольпоскопии предпочтительно применение иммуномодулирующих препаратов с проведением цитологического исследования через 6, 12, 24 мес. В случае прогрессии через 12 мес. показано деструктивное или эксцизионное лечение. Выжидательная тактика ведения с цитологическим контролем и кольпоскопией при CIN 2 и 3 приемлема для беременных женщин и очень молодых пациенток с CIN [26].

   Использование препаратов глицирризиновой кислоты в лечении заболеваний, ассоциированных с вирусными инфекциями

    В последние годы было проведено много исследований относительно ингибирующего воздействия природных материалов на рак. Поиск соединений, нетоксичных для человека и не имеющих побочных эффектов, привлекает внимание многих исследователей. Так, установлено, что соединения, полученные из корня солодки, такие как глицирризин, обладают противовоспалительной активностью, а 18-β-глицирризиновая кислота (ГК), которая представляет собой тритерпеноидное соединение, полученное в результате гидролиза глицирризина, обладает не только противовоспалительным, но и противоопухолевым действием [27]. ГК также увеличивает производство вирусного циклина, который вызывает избирательную гибель зараженных вирусом клеток, и стимулирует выработку интерлейкина-12 в макрофагах, что облегчает развитие Т-хелперных лимфоцитов при клеточноопосредованном иммунном ответе, ингибирует фосфорилирование вирусного белка, опосредованное клеточными киназами, и модифицирует посттрансляционные сигналы [28]. Благодаря этим свойствам ГК нашла широкое применение при лечении заболеваний, ассоциированных с вирусными инфекциями, в т. ч. ПВИ.
    Ряд российских и зарубежных исследований показали эффективность препаратов на основе ГК при лечении патологии ШМ на фоне ПВИ как в сочетании с деструктивными методами, так и в виде монотерапии.
    Так, в исследовании C.Е. Вагановой на фоне применения спрея на основе ГК (Эпиген Интим) сроки эпителизации ШМ после криохирургического лечения сокращались в 1,4 раза (в среднем на 12 дней) [29]. В двух других исследованиях получено двукратное снижение количества рецидивов ПВИ на фоне изолированного лечения препаратом локального действия (Эпиген Интим) на основе ГК на доклинической стадии ВПЧ-инфекции и достоверное повышение частоты излечений дисплазии при сочетании криовоздействия и последующей местной терапии ГК [30].
    В исследовании, где 40% ВПЧ-инфицированных пациенток исходно имели LSIL (CIN 1 и 2) в цитологических мазках, через 12 нед. комбинированного применения препарата ГК (перорально и интравагинально) регресс клинических проявлений ПВИ по результатам кольпоскопии и ПАП-теста наблюдался у большинства пациенток (74%) (P<0,001). Тем не менее у 27,7% пациенток из общей группы сохранялся LSIL, и только у одной цервикальная интраэпителиальная неоплазия прогрессировала от CIN 1 до CIN 2. Однако исследователи сделали вывод, что при интраэпителиальных поражениях могут потребоваться более длительное лечение и мониторинг в течение года [31]. Также более высокая эффективность препарата ГК в сочетании с иммуномодулятором показана в отношении аногенитальных бородавок в сравнении с подофиллином [31].
    Опыт применения ГК у молодых женщин с персистирующей в течение года ПВИ показал снижение числа пациенток с клиническими проявлениями ХЦ в 2 раза, улучшение показателей ПАП-теста до нормы у 29% женщин, снижение количества атипических изменений при кольпоскопии с 40 до 16%. Элиминация ВПЧ в течение 6 мес. в группе лечения составила 40%, в контрольной группе без лечения — 29% [17].
    Таким образом, препараты на основе ГК, обладающей противовоспалительным, иммуностимулирующим, регенерирующим действием, являются оптимальным выбором при лечении ВПЧ-ассоциированных цервицитов у молодых женщин, способствуют более быстрой регенерации слизистой ШМ после деструктивного лечения и могут быть рекомендованы для длительного применения, в т. ч. у беременных женщин с признаками интраэпителиального поражения ШМ.

   Заключение

    Эктопия ЦЭ ШМ является функциональным состоянием и не требует специального лечения. Более того, грубое вмешательство в процесс метаплазии может приводить к нежелательным акушерским осложнениям. Однако нежный ЦЭ является уязвимой зоной и комфортной питательной средой для трансмиссивных бактериальных и вирусных инфекций, что способствует развитию ХЦ и препятствует нормальной эпителизации ШМ. В случае присоединения ПВИ высока вероятность развития интраэпителиальных поражений. Тем не менее в целом прогноз этого состояния благоприятный. ВПЧ-инфицированные пациентки с эктопией ЦЭ ШМ требуют дифференцированного подхода к ведению в зависимости от возраста, анамнеза и клинических проявлений. Молодым женщинам в возрасте до 25 лет, как правило, достаточно консервативного лечения и динамического наблюдения с цитологическим контролем. Возрастная группа 25–35 лет требует активной тактики при трансформирующей форме ПВИ: цитологических изменениях среднетяжелой степени в сочетании с высокой вирусной нагрузкой и/или продукцией онкобелков. В возрастной группе старше 35 лет физиологическая эктопия ЦЭ ШМ встречается редко. Тактика определяется согласно общеклиническим рекомендациям по ведению женщин с интраэпителиальными поражениями ШМ. Важным моментом является идентификация и модификация кофакторов, потому что они могут оказать существенное влияние на модулирование персистирующей инфекции и прогрессирование ПВИ до неоплазии.

Сведения об авторах:
1Шаргородская Анна Витальевна — к.м.н., врач акушер-гинеколог, ORCID iD 0000-0002-8982-0501;
1,2Бебнева Тамара Николаевна — к.м.н., врач акушер-гинеколог, доцент кафедры акушерства и гинекологии. ORCID iD 0000-0001-9524-8962.
1ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 117036, Россия, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11.
2ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.
Контактная информация: Шаргородская Анна Витальевна, e-mail: anna.shargo@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 12.03.2019.

About the authors:
1Anna V. Shargorodskaya — MD, PhD. ORCID iD 0000-0002-8982-0501;
1,2Tamara N. Bebneva — MD, PhD, associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology. ORCID iD 0000-0001-9524-8962.
1National Medical Research Center of Endocrinology. 11, Dmitriy Ul’yanov str., Moscow, 117036, Russian Federation.
2Russian University of Peoples’ Friendship. 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation.
Contact information: Anna V. Shargorodskaya, e-mail: anna.shargo@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 12.03.2019.
Литература
1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР; 2008.
2. Moscicki A.B., Hills N., Shiboski S. et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA. 2001;285:2995–3002.
3. Bosch F.X. Human papillomavirus: science and technologies for the elimination of cervical cancer. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(14):2189–2204. DOI: 10.1517/14656566.2011.596527.
4. Kulmala S.M., Shabalova I.P., Petrovitchev N. et al. Prevalence of the most common high-risk HPV genotypes among women in three new independent states of the former Soviet Union. NIS Study Group. J. Med. Virol. 2007;6(79):771–781.
5. Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Карабут И.В. и др. Интегративная и эписомальная формы генотипа 16 вируса папилломы человека при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки. Вопросы вирусологии. 2016;61(6):270–274. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-6-270-274.
6. Critchlow C.W., Wölner-Hanssen P., Eschenbach D.A. et al. Determinants of cervical ectopia and of cervicitis: age, oral contraception, specific cervical infection, smoking, and douching. Am J Obstet Gynecol. 1995;173(2):534–543. DOI: 10.1016/0002-9378(95)90279-1.
7. Огризко И.Н., Семенов Д.М. Распространенность и клинические формы эктопии шейки матки среди женщин репродуктивного возраста. Вестник ВГМУ. 2013;3(12):72–77.
8. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки. М.: МЕДпресс-информ; 2002.
9. Балпанова Г.Т, Бижигитова Б.Б. Хроническое воспаление и рак. Вестник КазНМУ. 2017;4:424–426.
10. Weinberg R.A. The Biology of Cancer. Yale J Biol Med. 2007;80(2):91.
11. Рудакова Е.Б., Панова О.Ю., Вотрина И.Р. Возрастные особенности патологии шейки матки. Гинекология. 2004;4(6):184–188.
12. Matiluko A.F. Cervical ectropion. Trends in Urology Gynaecology and Sexual Health. 2009;3:10–19.
13. Киселев В.И., Свешников П.Г., Барановский П.М. и др. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека — новый маркер ранних стадий канцерогенеза. Terra Medica. 2011;1:35–39.
14. Soares L.C., de Araújo A.R., Braz F.L.T. et al. ASSOCIATION OF SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES WITH CERVICAL ECTOPY: A SYSTEMATIC REVIEW. Sex Transm Dis. 2019. DOI: 10.1097/OLQ.0000000000000992.
15. Marrazzo J.M., Handsfield H.H., Whittington W.L. Predicting chlamydial and gonococcal cervical infection: implications for management of cervicitis. Obstet Gynecol. 2002;100:579–584.
16. Huppert J.S., Mortensen J.E., Reed J.L. et al. Mycoplasma genitalium detected by transcription-mediated amplification is associated with Chlamydia trachomatis in adolescent women. Sex Transm Dis. 2008;35(3):250-4. DOI: 10.1097/OLQ.0b013e31815abac6.
17. Шаргородская А.В., Лешкина Г.В., Шипулина О.Ю. и др. Опыт применения препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2013;2:119–123.
18. Monroy O.L., Anguilar C., Lizano M. et al. Prevalence of human papillomavirus genotypes, and mucosal IgA anti-viral responses in women with cervical ectopy. J Clin Virol. 2010;47(1):43–48. DOI:10.1016/j.jcv.2009.10.008.
19. Hwang L.Y., Ma Y., Shiboski S.C. Active squamous metaplasia of the cervical epithelium is associated with subsequent acquisition of human papillomavirus 16 infection among healthy young women. J Infect Dis. 2012;206(4):504-11. DOI: 10.1093/infdis/jis398.
20. Cardoso F.A., Campaner A.B., Silva M.A. Prognostic value of p16(INK4a) as a marker of clinical evolution in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN 3) treated by cervical conization. APMIS. 2014;122(3):192-9. DOI: 10.1111/apm.12130.
21. Овсянкина Н.Л., Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Чернякова А.Л. Папилломавирусная инфекция и эктопия шейки матки. Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. 2011;3(9):76–79.
22. Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н., Ахметзянова А.В., Нигматуллина Н.А. Оценка ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита как фактора риска развития рака шейки матки. Практическая медицина. 2012;9(65):73–76.
23. Sankaranarayanan R., Thara S., Esmy P.O., Basu P. Cervical cancer: screening and therapeutic perspectives. Med Princ Pract. 2008;17:351–364. DOI: 10.1159/000141498.
24. Sahu B., Latheef R., Aboel Magd S. Prevalence of pathology in women attending colposcopy for postcoital bleeding with negative cytology. Arch Gynecol Obstet. 2007;276:471–473. DOI: 10.1007/s00404-007-0362-0.
25. Çekmez Y., Şanlıkan F., Göçmen A. et al. Is Cryotherapy Friend or Foe for Symptomatic Cervical Ectopy. Med Princ Pract. 2016;25:8–11. DOI: 10.1159/000441433.
26. Клинические рекомендации Минздрава России. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. М.; 2017.
27. Fakhari S., Abdolmohammadi K., Panahi Y. et al. Glycyrrhizin attenuates tissue injury and reduces neutrophil accumulation in experimental acute pancreatitis. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(1):101–109.
28. Valencia M.H., Pacheco A., Quijano T.H. et al. Clinical response to glycyrrhizinic acid in genital infection due to human papillomavirus and low-grade squamous intraepithelial lesion. Clin Pract. 2011;1(4):e93. DOI: 10.4081/cp.2011.e93.
29. Ваганова С.Е. Комбинированное лечение доброкачественных заболеваний шейки матки. Акушерство и гинекология. 2010;5:116–120.
30. Вишневский А.С., Фрадков Г.Ф., Согрина И.В. и др. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2005;5:50–53.
31. Gómez J., Simón R., Daniel A., Zelenkova H. Effectiveness of Glycyrrhizinic Acid (Glizigen) and an Immunostimulant (Viusid) to Treat Anogenital Warts. (Electronic resource). URL: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2012/863692/ (access date: 28.05.2019).




Предыдущая статья
Следующая статья